por Dr. Kylie O'Brien
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06 sep., 2022
Resumen sencillo El cannabidiol (CBD) es uno de los principales constituyentes de la planta Cannabis sativa. Las encuestas sugieren que el cannabis medicinal es popular entre las personas diagnosticadas con cáncer. El CBD es uno de los componentes clave del cannabis y no tiene los efectos potencialmente intoxicantes que tiene el tetrahidrocannabinol (THC), el otro fitocannabinoide clave. Las investigaciones indican que el CBD puede tener potencial para el tratamiento del cáncer, incluidos los síntomas y signos asociados con el cáncer y su tratamiento. La investigación preclínica propone que el CBD puede abordar muchas de las vías involucradas en la patogénesis de los cánceres. La investigación preclínica y clínica también sugiere cierta evidencia de eficacia, solo o en algunos casos junto con tetrahidrocannabinol (THC, el otro fitocannabinoide clave en el cannabis), en el tratamiento del dolor, la ansiedad y la depresión asociados con el cáncer. Problemas de sueño, náuseas y vómitos y mucositis oral que están asociados con el cáncer y/o su tratamiento. Los estudios también sugieren que el CBD puede mejorar los tratamientos ortodoxos con agentes quimioterapéuticos y radioterapia y proteger contra daños neurales y de órganos. El CBD se muestra prometedor como parte de un enfoque integrador para el tratamiento del cáncer. Resumen La planta Cannabis sativa se ha utilizado con fines medicinales durante varios miles de años. Tiene más de 540 metabolitos que se cree que son responsables de sus efectos terapéuticos. Dos de los fitocannabinoides clave son el cannabidiol (CBD) y el tetrahidrocannabinol (THC). A diferencia del THC, el CBD no tiene efectos potencialmente intoxicantes. La investigación preclínica y clínica indica que el CBD tiene una amplia gama de efectos terapéuticos y muchos de ellos son relevantes para el tratamiento del cáncer. En este artículo, exploramos algunos de los posibles mecanismos de acción del CBD en el cáncer y la evidencia de su eficacia en el manejo integral del cáncer, incluidos los efectos secundarios asociados con su tratamiento, lo que demuestra su potencial para la integración con la atención ortodoxa del cáncer. 1. Introducción Los datos de las encuestas indican que los enfermos de cáncer consumen cannabis con fines medicinales. Una encuesta transversal en 926 pacientes en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson (Seattle) encontró que el 66 % había consumido cannabis anteriormente, el 24 % de los encuestados había consumido cannabis en el último año y el 21 % en el último mes. Del 24 % (n = 222) de los encuestados que eran consumidores activos, alrededor del 75 % consumía cannabis para síntomas físicos (dolor, náuseas, apetito), el 63 % para síntomas neuropsiquiátricos (estrés, afrontamiento de la enfermedad, depresión/mejora del estado de ánimo, sueño), y el 26% informó que creía que el cannabis estaba ayudando a tratar su cáncer. De manera alentadora, independientemente del síntoma, aproximadamente el 51 % consideró que el cannabis era de 'beneficio importante' y el 39 % de 'beneficio moderado'. Una encuesta anónima en línea de 612 miembros de las comunidades de Breastcancer.org y Healthline.com con sede en EE. UU. con un diagnóstico autoinformado de cáncer de mama dentro de los 5 años encontró que el 42% usaba cannabis para aliviar los síntomas (incluido el dolor (78%), insomnio (70 %), ansiedad (57 %), estrés (51 %) y náuseas/vómitos (46 %)) con un 46 % de la creencia de que el cannabis puede tratar el cáncer por sí mismo. De los que utilizaban cannabis, el 79 % lo había utilizado durante el tratamiento (terapias sistémicas, radiación, cirugía). La planta Cannabis sativa L. tiene varios cientos de metabolitos secundarios y el cannabidiol (CBD) es uno de los fitocannabinoides clave. En este artículo, exploraré qué evidencia existe de que el CBD puede ser útil en el manejo integral del cáncer, incluidos algunos de sus mecanismos de acción relevantes, evidencia de eficacia en el tratamiento del cáncer y síntomas asociados con el cáncer y/o su tratamiento. Y evidencia de que el CBD puede mejorar los tratamientos ortodoxos contra el cáncer. Tenga en cuenta que hay varios artículos de revisión buenos sobre los que llamaría la atención de los lectores, incluidos Seltzer y colegas; Mangal y colegas; y Moreno y colegas. En particular, el artículo de Seltzer y colegas proporciona un resumen excelente y detallado de los mecanismos de acción del CBD en diversas formas de cáncer, lo que ilustra la amplitud de la investigación preclínica que respalda la afirmación de que el CBD es un agente anticancerígeno eficaz. Sin embargo, antes de profundizar en la evidencia científica sobre el CBD y el cáncer, es importante comprender un poco los conceptos básicos sobre la planta Cannabis sativa y nuestro sistema endocannabinoide. 2. ¿Qué es el cannabis y el cannabidiol? La planta Cannabis sativa se ha utilizado con fines medicinales durante miles de años en muchas culturas, incluidas la china, la japonesa, la india y la egipcia, mientras que su uso medicinal en países occidentales como EE. en el siglo XIX. 2.1. Constituyentes del Cannabis Hay más de 540 metabolitos secundarios en la planta de cannabis, de los cuales hay más de 120 fitocannabinoides, divididos en 11 clases. El tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD) son los dos fitocannabinoides mejor investigados. Además, se han aislado más de 200 terpenos del cannabis, junto con fenoles, esteroides, polisacáridos, cumarinas, glucósidos, flavonoides, alcoholes y otros nutrientes vegetales, y estos tienen sus propias acciones terapéuticas. El llamado "efecto séquito" se refiere al efecto cooperativo entre los diversos componentes de la planta, por lo que el efecto terapéutico de los demás componentes puede contribuir al efecto terapéutico general de los principales fitocannabinoides (es decir, THC, CBD). Me gusta usar la analogía de una banda de rock, con las estrellas de rock en el escenario siendo THC y CBD, el resto de los miembros de la banda son los otros fitocannabinoides y terpenos, y los 'roadies' son otros nutrientes vegetales como los polifenoles, etc., no hay espectáculo sin la banda o los roadies. 2.2. Cultivares de Cannabis Hay varios cientos de diferentes 'cepas' o variedades cultivadas ('cultivares') de cannabis, y sus perfiles químicos serán diferentes. Es decir, las cantidades relativas de fitocannabinoides, terpenos y otros nutrientes vegetales clave serán diferentes en diferentes cultivares de cannabis. Y así, las acciones terapéuticas de diferentes cultivares también pueden diferir. 2.3. Productos de cannabis y cannabidiol Los productos de cannabis medicinal incluyen flores secas (que se pueden fumar o vapear) y formas patentadas: (1) extractos líquidos a base de cannabis, por ejemplo, nabiximols (proporción de THC y CBD de aproximadamente 1:1); (2) botánicos de fitocannabinoides: extractos de cannabis densos fabricados como aceites, aceites en cápsulas, pastillas, aerosoles sublinguales o intranasales, supositorios, parches transdérmicos, E-Liquids para vaporización y ungüentos tópicos; y (3) medicamentos de una sola molécula: medicamentos recetados sintéticos o semisintéticos (p. ej., nabilona, dronabinol, que están aprobados por la FDA). Tenga en cuenta que en la literatura del consumidor, los términos espectro completo y amplio espectro se usan a menudo en relación con los productos de cannabis y CBD: espectro completo denota la presencia de todos los fitocannabinoides, terpenos y otros nutrientes vegetales que se encuentran naturalmente en la planta en el producto final, y de amplio espectro, denota la presencia de muchos de los fitocannabinoides y terpenos que se encuentran naturalmente en la planta, pero no todos. Por lo general, a un producto de CBD de amplio espectro se le eliminará el THC. Los productos de flores y aceite de cannabis difieren en términos de sus cantidades relativas de fitocannabinoides clave, THC y CBD, así como en los tipos y cantidades relativas de terpenos y fitocannabinoides menores (que tienen sus propias acciones terapéuticas). Si consideramos los productos de CBD disponibles en el mercado, está claro que varían considerablemente. Los productos de CBD de toda la planta (de espectro completo, de amplio espectro) diferirán en cuanto a la cantidad (concentración, porcentaje) de CBD y otros fitocannabinoides presentes, así como los tipos y cantidades relativas de terpenos y otros nutrientes vegetales presentes. Los productos predominantemente de CBD suelen tener cantidades muy bajas de THC. Si el aceite de CBD se ha derivado de una planta de cáñamo (el cáñamo es simplemente un cultivo de cannabis criado para tener una cantidad muy baja de THC), contendrá menos del 0,3 % de THC si se produce en los EE. UU. (el límite legal superior de THC ). Un punto importante a tener en cuenta es que es probable que los productos de plantas enteras funcionen de manera diferente al aislado de CBD. 2.4. Diferencias entre THC y CBD El THC es responsable de los efectos potencialmente intoxicantes asociados con el cannabis (el potencial para causar intoxicación, es decir, la euforia o el "subidón" asociado con el cannabis, depende de la dosis), pero a diferencia del THC, el CBD no es potencialmente intoxicante y no está asociado con la síntomas típicos asociados con la intoxicación por cannabis, lo que lo hace quizás más atractivo como opción de tratamiento. Tanto el THC como el CBD tienen muchas acciones terapéuticas en común, pero sus mecanismos de acción difieren. El THC es un agonista parcial de los receptores CB1 y CB2, similar a AEA [ 18 ]. Sin embargo, el CBD tiene una baja afinidad por los receptores de cannabinoides y se cree que ejerce sus acciones predominantemente a través de la activación indirecta del ECS, así como interactuando con otros objetivos o receptores. Ahora que entendemos un poco sobre el CBD, echemos un vistazo a nuestro sistema endocannabinoide (ECS). Como en muchos aspectos, la razón por la que el cannabis puede ser tan amplio en sus aplicaciones terapéuticas se debe a la presencia de este "sistema listo para usar" con el que interactúan los componentes del cannabis. Luego, analizaré lo que le sucede a nuestro ECS en el cáncer y cómo el CBD puede ayudar. 3. Nuestro sistema endocannabinoide 3.1. Papel del sistema endocannabinoide El ECS es uno de los sistemas neurorreguladores más importantes que tenemos, responsable de la homeostasis de la mayoría de los sistemas del cuerpo. El ECS modula lo siguiente: el sistema inmunológico (innato, adaptativo); inflamación; dolor/analgesia; nuestra respuesta al estrés, emociones/estados de ánimo, función cognitiva, memoria y extinción de la memoria; dormir; homeostasis del tracto gastrointestinal (GI) (incluida la regulación de la ingesta de alimentos y saciedad, gastroprotección, náuseas y emesis, secreción gástrica, sensación visceral, motilidad GI, transporte de iones, inflamación intestinal y proliferación celular en el intestino); homeostasis energética y regulación del metabolismo de lípidos y glucosa; desarrollo embriológico; el ciclo de vida y muerte celular, control de células cancerosas, citoprotección; neurotransmisores, neuroprotección, plasticidad neuronal y muchos otros. 3.2. Componentes del Sistema Endocannabinoide Descubierto en la década de 1990, a un nivel simplista, hay tres componentes clave del sistema endocannabinoide (ECS): (1) endocannabinoides derivados de lípidos (los dos principales son N-araquidoniletanolamina o anandamida (abreviado AEA) y 2-araquidonilglicerol (2-AG)), pero hay otros), las enzimas que los sintetizan y degradan (amido hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y monoacil glicerol lipasa (MAGL), dos de los principales que degradan AEA y 2-AG respectivamente) además de varios sistemas transportadores y (2) receptores de cannabinoides (receptores CB1 y CB2). Sin embargo, es mucho más complejo y lo que tenemos son muchos más componentes que conforman un 'SEC extendido'. En primer lugar, hay otros receptores con los que interactúan los cannabinoides (endocannabinoides y/o fitocannabinoides), incluidos los receptores de proteína G (GPR55, GPR18 y GPR119), los canales iónicos vanilloides de potencial receptor transitorio [TRPV] (TRPV1 y 2) y el proliferador de peroxisomas. receptores activados (PPARα y PPARϒ). Existen otras sustancias similares a los endocannabinoides (p. ej., N-palmitoiletanolamida [PEA], oleoiletanolamida [OEA] y oleamida). También hay péptidos derivados de la hemopresina descubiertos más recientemente (agonistas inversos de los receptores CB1), nuevos compuestos lipídicos (lipoxinas y resolvinas) que también regulan la alostasis fisiológica y epóxidos endocannabinoides n-3 que se originan a partir del ácido docosahexanoico (DHA) y el ácido eicosapentanoico (EPA). ) (de Melo Reis et al., 2021). Los compuestos cannabimiméticos, incluidos los ácidos grasos omega (n-3 y n-6), pueden emitir señales a través del ECS (Frietas et al., 2017); de hecho, tanto AEA como 2-AG se derivan del ácido araquidónico (de los PUFA n-6) y los niveles de endocannabinoides y su actividad están influenciados por la proporción de ácidos grasos poliinsaturados n-6 y n-3 en nuestra dieta . Los endocannabinoides en realidad tienen varias vías y enzimas biosintéticas y degradantes que pueden compartirse con mediadores similares a los endocannabinoides; la degradación de AEA y 2-AGA conduce al ácido araquidónico, además de otras moléculas bioactivas de señalización. El término "endocannabinoidoma" se acuñó para describir los endocannabinoides, los mediadores similares a los endocannabinoides y los numerosos receptores y enzimas metabólicas. Véase de Melo Reis et al. Y Di Marzo y Piscitelli por sus buenas descripciones del SEC y la regulación de la homeostasis. 3.3. ¿Dónde están ubicados los receptores CB1 y CB2? Los receptores CB1 son abundantes en el sistema nervioso central (cerebro, médula espinal), pero también se encuentran en la periferia de muchos tejidos y órganos (aunque en un nivel de expresión más bajo que en el cerebro). Se han encontrado varias isoformas: CB1, CB1A y CB1B. Los receptores CB1 se encuentran en altas concentraciones en áreas del cerebro asociadas con el estado de ánimo/emociones y los procesos cognitivos, así como con el movimiento. Otro hecho interesante es que los receptores CB1 aparecen diez veces más frecuentemente en el cerebro que los receptores opioides mu, y pueden co-localizarse con ellos para aumentar los efectos analgésicos de los opioides. Los receptores CB1 mantienen el delicado equilibrio entre la inhibición y la excitación neuronal, en particular en la transmisión GABAérgica, glutamatérgica y dopaminérgica. Los receptores CB1 también abundan en las membranas externas de las mitocondrias. Los receptores CB2 son particularmente abundantes en las células, tejidos y órganos del sistema inmunitario, también se encuentran en muchas otras partes del cuerpo, incluido el cerebro (donde son altamente inducibles en condiciones de inflamación). Los receptores CB2 son mediadores clave de la regulación cannabinoide de los sistemas inmunitario e inflamatorio, donde, en general, la activación del receptor CB2 suele mediar los efectos inmunosupresores, atenuando la respuesta inflamatoria autoinmune y, por lo tanto, limitando la lesión tisular. Además, se ha identificado una isoforma CB2, CB2A, en el hígado, el bazo, las neuronas y la corteza cerebral. 3.4. ¿Cómo funciona el sistema endocannabinoide? AEA es un agonista parcial de los receptores CB1 y CB2, mientras que 2-AG es un agonista completo. Los receptores CB1 y CB2 son receptores acoplados a proteína G y, cuando se activan, envían señales a través de vías rápidas (es decir, corrientes de Ca 2+ y K + ) y/o vías lentas (p. ej., AMP cíclico-proteína quinasa A y otras). En un nivel simple, en el sistema nervioso, el ECS funciona como un sistema de señalización retrógrado, lo que disminuye la liberación y transmisión de neurotransmisores. En el sistema nervioso, los endocannabinoides se sintetizan a pedido a partir de los fosfolípidos de la membrana plasmática en la neurona postsináptica en respuesta a una mayor concentración de calcio intracelular y/o receptores acoplados a G activados. Cuando se desencadena la síntesis, los endocannabinoides se mueven de forma retrógrada a través del espacio sináptico, desde la región postsináptica a la presináptica, uniéndose a los receptores de cannabinoides en la neurona presináptica y provocando la supresión de la excitación neuronal y la inhibición de la liberación de neurotransmisores inducida por la despolarización. Lo que sucede aguas abajo depende de si el neurotransmisor es excitador (p. ej., glutamato) o inhibidor (p. ej., ácido Υ-aminobutírico, GABA) . Los endocannabinoides luego son degradados por sus respectivas vías enzimáticas. Los receptores CB1 y CB2 pueden activar muchas vías de transducción de señales intracelulares diferentes, que incluyen (según el tipo de célula): proteína quinasa A, proteína quinasa C, Raf-1, JNK, proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), p38 MAPK, señales extracelulares. quinasa regulada (ERK 1, 2), c-fos, c-jun, vías de fosfoinositida 3-quinasa (PI3K)/proteína quinasa B (Akt), objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR) y más. Según el ligando y el entorno subcelular, el resultado final podría ser la promoción de la supervivencia celular o la muerte celular. Esa es la explicación simple, pero por supuesto es mucho más compleja dada la existencia de otros receptores a los que los endocannabinoides pueden unirse y la existencia de sustancias similares a los endocannabinoides. Además, la degradación de 2-AG también produce moléculas de señalización bioactivas, algunas de las cuales tienen efectos opuestos. Para una exploración en profundidad del ECS, consulte de Melo Reis y colegas. Ahora que entendemos algo del ECS, ahora veremos la hierba Cannabis sativa y cómo interactúa con los componentes de nuestro ECS extendido. 4. El sistema endocannabinoide en el cáncer Los receptores de cannabinoides se expresan ampliamente en las células cancerosas, así como en las células normales. Las investigaciones indican que la disfunción del SEC es parte del mecanismo patológico de muchas enfermedades, incluido el cáncer (Moreno et al., 2020) y los signos y síntomas asociados con el cáncer y su tratamiento, como la ansiedad, la depresión, la falta de sueño , etc. en. La estimulación de los receptores de cannabinoides puede conducir a diferentes resultados, con efectos protectores en algunos subtipos de tumores y efectos desfavorables en otros. Se ha encontrado que los receptores de cannabinoides y otros miembros receptores del SEC extendido están sobreexpresados o subexpresados en varios tumores. Por ejemplo, TRPV1 se subexpresa en el glioblastoma multiforme pero se sobreexpresa en el adenocarcinoma de pulmón; CNR1 (gen que codifica para los receptores CB1) está subexpresado en adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de tiroides, carcinoma invasivo de mama y carcinoma de endometrio del cuerpo uterino y está sobreexpresado en colangiocarcinoma; Los receptores CB2 se sobreexpresan en el cáncer de mama HR+ y los gliomas. Se encontró que la sobreexpresión de los receptores CB1 y CB2 se correlaciona con un mal pronóstico en el cáncer colorrectal en estadio 4. Moreno y sus colegas explican que los cambios en la expresión y activación de los receptores de cannabinoides y su capacidad para formar heterómeros funcionales con otros receptores alteran el potencial tumorigénico y las propiedades de señalización de una célula. Por ejemplo, el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) forma complejos heterómeros con el receptor CB2 en las células de cáncer de mama, y la expresión de dichos complejos se correlaciona con un mal pronóstico [ 91 ]. Sin embargo, la disrupción de estos complejos heterómeros promueve respuestas antitumorales y puede representar una nueva diana terapéutica. Se ha descubierto que el THC interrumpe los complejos del receptor HER2-CB2 al unirse selectivamente a los receptores CB2, dificultando la activación de HER2 (al interferir con su homodimerización) y afectando la viabilidad de las células de cáncer de mama HER+. 91 ]. Otra investigación ha encontrado que los receptores CB2 y GPR55, los cuales están elevados en la mayoría de los tumores y controlan el destino de las células cancerosas, forman heterómeros en las células cancerosas y que dirigirse a estos heterómeros modula la señalización de las células cancerosas (Moreno et al., 2014). Los experimentos han demostrado que estos heterómeros tienen propiedades farmacológicas y de señalización únicas, mostrando diafonía y antagonismo cruzado a nivel de las vías cAMP y p-ERK-1/2. Otros experimentos demostraron un efecto antagónico del THC en la señalización del receptor CB2 modulado por GPR55 a través de estos heterómeros del receptor CB2-GPR55. Cierta evidencia sugiere que la AEA puede inhibir la proliferación, la migración y la invasividad (estudios in vitro e in vivo) e inhibir directamente la angiogénesis. En un experimento que utilizó un fenotipo proangiogénico de células de cáncer de mama altamente invasivas y metastásicas (MDA-MB-231), se descubrió que un análogo de AEA inhibía todos los factores proangiogénicos producidos por estas células y, en consecuencia, estas células perdieron su capacidad para estimular proliferación de células endoteliales in vitro. Sin embargo, algunas investigaciones en gliomas sugieren que los niveles de AEA aumentan, lo que sugiere actividad pro-cáncer y en el cáncer colorrectal, según el estado del cáncer, los endocannabinoides pueden inhibir o promover el crecimiento de CRC. En los gliomas, la dirección de los niveles de AEA no ha sido consistente: algunas investigaciones han encontrado niveles más bajos de AEA en comparación con tejido no tumoral, pero otros estudios han encontrado niveles más altos en gliomas y también en meningiomas, mientras que se ha encontrado que 2-AG regularse al alza en ambos tipos de cáncer cerebral. Mangal y colegas explican que el papel del SEC es específico del tipo de cáncer y nos recuerdan que el cáncer es una enfermedad heterogénea. Por lo tanto, no podemos suponer que los cambios en el ECS serán los mismos en todos los cánceres. Además, dado que el ECS es un sistema homeostático, surge la pregunta de si los niveles elevados de endocannabinoides son parte de la patogénesis o una respuesta del cuerpo para restablecer el equilibrio. 5. Mecanismos de acción anticancerígenos del CBD Varios estudios preclínicos, desde estudios de líneas celulares canceladas hasta modelos de cáncer en roedores, han revelado que varios cannabinoides (incluidos los endocannabinoides AEA, 2-AG, fitocannabinoides THC, CBD y agonistas de receptores de cannabinoides sintéticos) tienen actividad anticancerígena, abordando muchos de los 'características del cáncer'. Se han demostrado acciones proapoptóticas y antiproliferativas de los cannabinoides en muchos tipos de cáncer. Las acciones de los cannabinoides incluyen la detención del ciclo celular, la inducción de la apoptosis, la inhibición de la quimiotaxis, la migración de células cancerosas, la adhesión, la angiogénesis, la invasión y la metástasis. Sin embargo, en general, la viabilidad de las células normales (no transformadas) parece no verse afectada o incluso favorecida bajo ciertas condiciones por los cannabinoides (aunque hay algunas excepciones); la estimulación de los receptores de cannabinoides parece activar diferentes mecanismos de señalización en células transformadas y normales. Considerando específicamente el CBD, la literatura indica que en muchos modelos animales de cáncer, se ha demostrado la capacidad del CBD para inhibir la progresión de diferentes tipos de cáncer, incluso en glioblastoma (GBM), cáncer de mama, pulmón, próstata y colon, y melanoma. Por ejemplo, en un modelo de melanoma en ratones, el tratamiento con CBD se asoció con una reducción significativa en el tamaño del tumor en comparación con el placebo y una mayor supervivencia. Es evidente que el CBD afecta muchas características tumorales y vías moleculares y quizás esto no sea sorprendente, dado que el CBD tiene muchos objetivos. Gran parte de la actividad antitumoral del CBD se produce a través de la regulación de las especies reactivas de oxígeno (ROS), el estrés del retículo endoplásmico (RE) y la modulación inmunitaria (todas importantes en la tumorigénesis). Por ejemplo, aunque el CBD tiene una potente actividad antioxidante, se ha descubierto que el CBD es citotóxico para las células de glioma humano, lo que desencadena la activación de la caspasa y el estrés oxidativo. La exposición al CBD a las células de glioma humano provocó una producción temprana de ROS, el agotamiento del glutatión intracelular y un aumento de la actividad de la glutatión reductasa y la glutatión peroxidasa, pero no perjudicó la glía normal primaria. Se demostró una sensibilidad diferente al efecto antiproliferativo del CBD en células de glioma y células no transformadas, que se cree que está asociada con una capacidad selectiva del CBD para inducir la producción de ROS y activar la caspasa en las células tumorales. Del mismo modo, otra investigación ha encontrado que la exposición de células cerebrales no malignas (incluidas las células madre/progenitoras neurales humanas y los astrocitos fetales humanos inmortalizados) al CBD no estaba relacionada con la inducción de la apoptosis. Otros experimentos en glioma, leucemia y células de cáncer de mama también han demostrado que el CBD desencadena un mecanismo de señalización que implica la generación de ROS. La investigación de células de glioma demuestra que el CBD solo o junto con otros agentes puede inducir la muerte celular, inhibir la migración e invasión celular, reducir el tamaño de los tumores, reducir la vascularización e inducir la regresión del tumor y aumentar la supervivencia. Investigaciones in vivo anteriores encontraron que el CBD podría afectar la migración de las células de glioma U87, pero el mecanismo no parecía ser a través de los receptores cannabinoides clásicos o los receptores acoplados a las proteínas Gi/o. Seltzer y colegas informaron que la apoptosis inducida por CBD en gliomas parecía independiente de los receptores de cannabinoides pero dependiente de TRPV2. Se ha descubierto que el CBD activa TRPV2, disminuyendo la proliferación y aumentando la susceptibilidad a la muerte celular inducida por fármacos en células cancerosas humanas. En un experimento in vivo en el que se extirparon tejidos tumorales de glioma de ratones desnudos, se descubrió que el CBD ejerce efectos antitumorales al disminuir la actividad y el contenido de 5-lipoxigenasa (LOX) y su producto final, el leucotrieno, aunque no se encontró ningún efecto sobre la COX- 2 y el producto final prostaglandina E 2 (tanto 5-LOX como COX-2 son isoenzimas muy involucradas en el control del crecimiento y muerte celular en el SNC). Otra investigación de glioma ha demostrado que el CBD inhibe la proliferación y la invasividad de las células de glioma U87-MG y T98G, y puede regular a la baja las vías de señalización pro-supervivencia de ERK y Akt y disminuir la expresión del factor inducible por hipoxia HIF-1α en las células U87-MG (HIF-1α es un regulador crítico de la respuesta hipóxica, regulando al alza las moléculas asociadas a la supervivencia celular, promoviendo la invasión y la angiogénesis tumoral y el cambio al metabolismo glucolítico). En una investigación muy reciente, según Khodadadi y colegas, el microambiente tumoral y su interacción con las células tumorales están involucrados de manera crítica en el desarrollo, la progresión y la resiliencia del glioblastoma (Khodadadi et al., 2021). Argumentan que las interacciones entre los factores angiogénicos e inmunitarios son factores determinantes en la vascularización tumoral, el perfil inmunitario y la falta de respuesta al sistema inmunitario que caracteriza al glioblastoma. En su investigación usando un modelo de ratones de glioblastoma (usando células de glioblastoma modificadas de humanos), se encontró que la inhalación de CBD durante siete días tuvo un impacto significativo en la señalización celular y molecular del microambiente tumoral. El CBD inhalado limitó el crecimiento tumoral y alteró la dinámica del microambiente tumoral: reprimió la P-selectina (que, en el cáncer, ayuda a los tumores a hacer metástasis y se vuelven resistentes al tratamiento), apelina (elevada en el glioblastoma, actuando para apoyar el crecimiento de los vasos sanguíneos y promover el crecimiento del cáncer). células) e interleucina (IL)-8 (típicamente secretada por los glioblastomas para promover la migración celular y la angiogénesis y se encuentra elevada en muchas formas de cáncer). El CBD bloqueó un punto de control inmunitario clave, la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), que funciona para bloquear la respuesta inmunitaria en los tumores. También mejoró la expresión de un complejo que ayuda al sistema inmunitario a reconocer el cáncer, el grupo de diferenciación (CD)103 que indica una mejor presentación del antígeno, mayores respuestas de CD8 (una proteína que ayuda a la respuesta inmunitaria) y disminución de las células linfoides innatas dentro del tumor. En el cáncer de mama, el CBD ejerce efectos antiproliferativos a través de muchos mecanismos que incluyen la apoptosis, la autofagia y la detención del ciclo celular. Se ha descubierto que el CBD induce la muerte celular programada en las células de cáncer de mama a través de la comunicación cruzada coordinada entre la apoptosis y la autofagia, de una manera independiente de los receptores de cannabinoides y vanilloides. También se descubrió que el CBD regula a la baja ID1, un regulador de metástasis en líneas celulares de cáncer de mama. Otro experimento en ratas que demostró las propiedades antitumorales de cinco fitocannabinoides (CBD, THC, cannabigerol, cannabichromene, cannabidiol acid) encontró que el CBD inhibía más fuertemente el crecimiento de células de cáncer de mama. El CBD y un extracto enriquecido con CBD inhibieron los tumores de xenoinjerto de mama en roedores y redujeron las metástasis pulmonares en roedores. A partir de sus diversos experimentos, propusieron que el CBD no tiene un modo de acción único en las líneas celulares que examinaron, pero descubrieron que en las células de cáncer de mama MDA-MB-231, el CBD inducía la apoptosis a través de la activación directa e indirecta de los receptores CB2 y TRPV1. receptores de cannabinoides y vainilloides, y mediante la elevación independiente del receptor de cannabinoides y vanilloides de Ca 2+ intercelular y ROS. El CBD puede modular el microambiente tumoral, reduciendo la secreción de citocinas de las células cancerosas. La disminución del reclutamiento de macrófagos del microambiente tumoral por parte de las células cancerosas suprime la angiogénesis dentro del tumor, lo que limita el suministro de oxígeno y nutrientes necesarios para el crecimiento tumoral. El CBD puede inhibir exosomas y microvesículas (EMV), mediadores de la comunicación intercelular liberados por las células que afectan muchos procesos fisiológicos y patológicos, incluida la migración celular, la diferenciación y la angiogénesis. Se ha encontrado un aumento en la liberación de EMV en el cáncer, en particular en asociación con la resistencia a la quimioterapia y en la transferencia activa de factores prooncogénicos, y la resistencia a los medicamentos quimioterapéuticos puede deberse en parte a la liberación de EMV de las células cancerosas, lo que ayuda a aumentar la salida del fármaco activo. Se ha descubierto que el CBD inhibe de manera significativa y dependiente de la dosis la liberación de EMV en tres líneas celulares de cáncer: cáncer de próstata (PC3), carcinoma hepatocelular (HEPG2) y adenocarcinoma de mama (MDA-MB-231). El mecanismo de acción puede estar asociado con cambios en la función mitocondrial (específicamente la modulación de STAT3 y la expresión de prohibitina). Otros efectos del CBD incluyen la inhibición de GPR55, que se sabe que está elevado en varios tipos de cáncer, como el cáncer de mama triple negativo agresivo, donde los niveles elevados se asocian con una mayor probabilidad de desarrollar metástasis. GPR55 está relacionado directa o indirectamente con cambios que promueven el crecimiento maligno, incluida la proliferación descontrolada de células cancerosas, la angiogénesis, la adhesión de células cancerosas, la migración de células cancerosas y la metástasis. Se demostró que el CBD disminuye significativamente la adhesión a las células endoteliales y la migración de las células HCT116 (línea celular de cáncer de colon metastásico), un efecto inhibitorio que fue prevenido por la eliminación del siRNA GPR55 en las células cancerosas. Se ha encontrado un aumento de GPR55 en muestras de adenocarcinoma ductal pancreático humano (PDAC). En un modelo de ratones de PDAC, el bloqueo farmacológico de GPR55 con CBD, gemcitabina y CBD más gemcitabina aumentó la vida útil de los roedores en comparación con el vehículo (supervivencia media de 25,4 días, 27,8 días, 52,7 días y 18,6 días respectivamente), con muchas de las señales Vías involucradas en la reducción de la progresión del ciclo celular PDAC y el crecimiento celular identificado. Tenga en cuenta que la investigación con animales generalmente usa aislados de CBD (y THC). Se necesita más investigación para investigar los efectos de las formas de medicamentos de CBD de toda la planta (espectro completo), incluidos aquellos que comparan los medicamentos de CBD aislados con los de toda la planta en todas las formas de investigación del cannabis, ya que es probable que los aislados se comporten de manera diferente a los de espectro completo. Medicamentos de CBD. Gallily y colegas encontró una curva de dosis-respuesta muy diferente al investigar los efectos antinociceptivos y antiinflamatorios del CBD en un modelo de roedor: la forma de las curvas de dosis-respuesta cambió de forma de campana (efecto anti-dolor) o en forma de U (efecto antiinflamatorio sobre la hinchazón de las patas) para el aislado de CBD a lineal (es decir, una respuesta creciente con dosis crecientes, reduciendo la hinchazón y el dolor de las patas inducidos por zymosan) para el extracto de CBD de espectro completo. 6. Evidencia de la eficacia del CBD en el control del cáncer y síntomas/signos relacionados con el tratamiento del cáncer Hay muchos signos y síntomas relacionados que soportan las personas que viven con cáncer, debido al cáncer en sí y/o su tratamiento. Estos incluyen estrés, ansiedad y depresión, sueño deficiente, náuseas y vómitos (asociados en particular con la quimioterapia), dolor, neuropatía (p. ej., asociada con la quimioterapia y la radioterapia), mucositis oral (p. ej., asociada con la quimioterapia y la radioterapia de cabeza y cuello). ), fatiga relacionada con el cáncer, caquexia y anorexia. El CBD puede tener un papel como parte de un enfoque integrador para el manejo de muchos de estos, junto con el tratamiento ortodoxo, así como la consideración de la dieta, el ejercicio/actividad física, la promoción de un buen sueño, niveles adecuados de vitamina D y reducción del estrés Hay medicamentos cannabinoides aprobados en el mercado que pueden usarse para signos/síntomas seleccionados asociados con el cáncer. Por ejemplo, la nabilona, un análogo sintético del THC, puede recetarse para las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (NVIQ), y los nabiximols (proporción de THC y CBD de aproximadamente 1:1) están aprobados en Canadá para el tratamiento del dolor asociado con el cáncer. En esta sección, exploraremos algunas de las pruebas preclínicas y clínicas de la eficacia del CBD para abordar varios de estos síntomas y signos. 6.1. Ansiedad La ansiedad y la depresión a menudo coexisten en pacientes con cáncer. Un gran estudio epidemiológico de mujeres diagnosticadas con cáncer de mama encontró que el 10,8 % tenía síntomas combinados de ansiedad y depresión, el 14,9 % solo tenía síntomas de ansiedad y el 2,8 % solo tenía síntomas depresivos. La señalización endocannabinoide está implicada en la modulación de la respuesta al estrés, incluido el funcionamiento del eje HPA, y también puede verse alterada por el estrés, y se ha descubierto que la ansiedad y los trastornos del estado de ánimo están asociados con una respuesta de estrés disfuncional del eje HPA. La evidencia preclínica y clínica indica que el CBD tiene efectos ansiolíticos. Varios estudios preclínicos en roedores han demostrado acciones ansiolíticas del aislado de CBD en condiciones de administración aguda así como administración crónica, aunque al menos un estudio no encontró ningún efecto del CBD sobre la ansiedad Los resultados de estudios en animales indican que el efecto ansiolítico del CBD puro sigue una curva dosis-respuesta en forma de campana, donde los efectos ansiolíticos se encuentran usando dosis moderadas de CBD, pero no a dosis más bajas o más altas. Tenga en cuenta el estudio mencionado anteriormente por Gallily y sus colegas que nos recuerda que debemos tener cuidado al extrapolar los resultados del aislado de CBD a los productos de CBD de toda la planta. Hay algunos ensayos controlados aleatorios que han demostrado un efecto ansiolítico del CBD en voluntarios sanos y el trastorno de ansiedad social (SAD), así como un estudio de caso publicado, una serie de casos retrospectiva en un hospital psiquiátrico donde se usó CBD como complemento de la medicación habitual, y al menos tres estudios de flujo cerebral regional en hombres sanos y pacientes con TAE. 6.2. Depresión La depresión es común en los pacientes con cáncer y afecta hasta al 25 %. La prevalencia de la depresión aumenta con la gravedad del cáncer y síntomas como dolor y fatiga. Cierta evidencia sugiere que la depresión crónica puede estar asociada con un mayor riesgo de cáncer y que la depresión predice la progresión del cáncer y la mortalidad. Se ha encontrado que la sintomatología depresiva es un predictor psicológico consistente de disminución del tiempo de supervivencia. La evidencia preclínica indica que el CBD puede reducir los comportamientos depresivos a través de varios mecanismos de acción potenciales. Varios estudios en animales han demostrado que el CBD puede reducir los índices autonómicos de estrés y comportamientos similares a la depresión y la ansiedad. En términos de estudios en humanos, hay algunos estudios de casos publicados que indican que el CBD redujo los síntomas depresivos pero aún no se han publicado ECA en esta área. 6.3. Trastornos del sueño En pacientes con cáncer recién diagnosticados o tratados recientemente, la prevalencia de trastornos del sueño oscila entre el 20 % y el 75 %. Además, el insomnio puede continuar mucho después del tratamiento: se han encontrado síntomas de insomnio en el 23-44 % de los pacientes de 2 a 5 años después del tratamiento del cáncer. Es muy importante abordar la falta de sueño en los pacientes con cáncer, ya que el insomnio y los trastornos del sueño pueden provocar fatiga, trastornos del estado de ánimo, incluida la depresión, y contribuir a la supresión inmunológica que afecta la calidad de vida y también puede afectar el curso de la enfermedad. En una encuesta a 163 consumidores de cannabis, el 49,7 % lo usaba para tratar el insomnio y el 8,5 % para reducir las pesadillas. Esta encuesta encontró que aquellos con insomnio actual y mayor latencia del sueño tenían significativamente más probabilidades de informar el uso de cepas de cannabis con concentraciones más altas de CBD. Hay algunos estudios que incluyen informes de casos , series de casos y ensayos controlados aleatorios que indican que el CBD puede ser eficaz para promover el sueño. Sin embargo, existe cierta controversia en la literatura, con algunos estudios que sugieren que el CBD tiene un efecto estimulante o de alerta, y otros sugieren que el CBD tiene un efecto sedante y uno que no encontró ningún efecto en términos de somnolencia. Existe la necesidad de investigar los efectos potenciales del CBD sobre el sueño en pacientes con cáncer, ya que los beneficios de mejorar el sueño serían tremendos. 6.4. Náuseas y vómitos Las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (NVIQ) son un efecto secundario indeseable de la quimioterapia que puede conducir a la interrupción del tratamiento. Si bien los productos farmacéuticos occidentales pueden tratar los vómitos bastante bien, el tratamiento de las náuseas (aguda, retardada, anticipatoria) no es tan efectivo (gran parte de la investigación en humanos sobre las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (NVIQ) se ha centrado en el THC sintético, como el dronabinol y la nabilona , o la combinación de CBD y THC; y revisiones sistemáticas. El informe de 2017 de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina sobre el cannabis y los cannabinoides, que utilizó solo evidencia de revisiones sistemáticas y ensayos controlados aleatorios (ECA), concluyó que existe evidencia concluyente o sustancial de que los cannabinoides orales son antieméticos efectivos en el tratamiento de NVIQ. Parker informa que los estudios en animales han encontrado que el CBD puede suprimir las náuseas y los vómitos dentro de un rango de dosis limitado, con efectos antinauseosos/eméticos potencialmente mediados a través de la activación indirecta de los receptores somatodentríticos 5-HT 1A en el núcleo dorsal del rafe, lo que reduce la liberación de 5- HT en áreas terminales del prosencéfalo [ 40 ]. Varios estudios en animales indican que los ácidos cannabinoides (ácido cannabidiolico (CBDA) y ácido tetrahidrocannabinólico (THCA)) pueden suprimir las náuseas, siendo el CBDA 1000 veces más potente que el CBD para disminuir las náuseas agudas y anticipatorias [ 181 ]. Además, las dosis por debajo del umbral de CBDA potenciaron el efecto antináuseas del ondansetrón. Se necesita más investigación en humanos para determinar si los productos predominantemente de CBD pueden ser efectivos o no. 6.5. caquexia Se estima que el 20 % de las muertes por cáncer se atribuyen a la caquexia. Hay varias vías involucradas, sin embargo, una parte clave del mecanismo patológico es una cascada inflamatoria producida por el huésped y el tumor que conduce a un desequilibrio entre las citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-1, IL-6, interferón γ y TNF-α y, posteriormente, NF-κB) y citocinas antiinflamatorias. Estas citocinas actúan sobre muchos objetivos diferentes (incluidos los adipocitos, los miocitos, las células endoteliales, las neuronas, la médula ósea y los hepatocitos) que finalmente conducen a la pérdida de peso, la anorexia, la anemia, la disminución de los lípidos, la pérdida severa de la proteína del músculo esquelético, los cambios metabólicos y astenia (Tamai et al., 2010). También puede haber intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, aumento de la oxidación de grasas, reducción de la lipogénesis y aumento de la gluconeogénesis. En general, la investigación sobre los cannabinoides para el tratamiento de la caquexia por cáncer se ha centrado en el THC o el THC más CBD. Por ejemplo, un estudio en pacientes con cáncer encontró que el THC mejoró significativamente el apetito antes de las comidas y la proporción de calorías consumidas como proteína en comparación con placebo. Una revisión sistemática que incluyó tres estudios (n = 592 participantes) encontró que los cannabinoides aumentaron el apetito, pero disminuyeron la calidad de vida, lo que puede deberse a los efectos secundarios del cannabis. Los tres estudios incluyeron un estudio de THC y dos con THC y productos combinados de THC/CBD. Dado que el CBD tiene propiedades antiinflamatorias, se podría especular que (quizás) podría desempeñar un papel en la prevención del desequilibrio entre las citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias que son parte del mecanismo patológico de la caquexia. Se necesita más investigación. 6.6. Dolor y neuropatía relacionados con el cáncer Una vez más, gran parte de la investigación sobre el dolor/neuropatía y los cannabinoides relacionados con el cáncer se centra en el THC o el THC más CBD, en lugar de los productos de CBD solo. En un estudio de seguimiento abierto de 43 pacientes que experimentaron analgesia inadecuada a pesar de la dosificación crónica de opioides, en el que los pacientes formaban parte de un estudio previo de tres grupos realizado durante dos semanas (spray de THC/CBD, spray de THC, placebo), los participantes del estudio se -nabiximols titulados (proporción aproximada de 1:1 CBD:THC) (n = 39) o THC (n = 4). La mediana de duración del tratamiento fue de 25 días (2-579 días) para el grupo de nabiximols. Las puntuaciones del Brief Pain Inventory-Short Form para la intensidad del dolor y los peores dominios del dolor mostraron mejoras, y el cuestionario de calidad de vida mostró mejoras en los dominios del dolor, la fatiga y el insomnio desde el inicio para el tratamiento con nabiximols. Los participantes que tomaron nabiximols necesitaron dosis significativamente menores de analgésicos intercurrentes en comparación con el placebo, y aquellos que continuaron usando el medicamento del estudio no buscaron aumentar la dosis o la dosis de otros analgésicos con el tiempo. En un ECA doble ciego controlado con placebo, 263 pacientes con cáncer avanzado y dolor refractario a los opioides fueron asignados al azar a dosis bajas, medias y altas de nabiximols o placebo. A las cinco semanas de seguimiento, las dosis bajas y medias de nabiximol fueron significativamente más efectivas para reducir el dolor diario promedio en comparación con el placebo y solo el grupo de dosis alta de nabiximol se comparó desfavorablemente con el placebo en términos de eventos adversos. En un estudio que evaluó la efectividad comparativa de THC dominante (n = 52), CBD dominante (n = 19) y mixto (n = 33) en 108 pacientes con cáncer, durante un mes, en general no hubo diferencias entre los tres tratamientos en intensidad del dolor (en los tres grupos hubo una mejora desde el inicio) y ninguna diferencia entre los grupos en la mayoría de las variables de resultado secundarias medidas (solo en la duración del sueño el tratamiento con THC dominante fue significativamente superior al tratamiento con CBD dominante). No hubo diferencias en los perfiles de seguridad entre los grupos. Paclitaxel (PAC) puede causar dolor neuropático inducido por la quimioterapia que puede llevar a la interrupción del tratamiento. De manera prometedora, se ha descubierto que el CBD previene la sensibilidad mecánica y térmica inducida por PAC en ratones, y la capacidad protectora del CBD contra la neurotoxicidad inducida por PAC puede estar mediada en parte por el sistema receptor 5-HT 1A. 6.7. Mucositis Bucal La mucositis oral (MO) puede ser un efecto secundario común de la radioterapia del área de la cabeza y el cuello (30-70% de los pacientes) y de la quimioterapia (40-80% de los pacientes), caracterizada por úlceras en la cavidad oral y la consiguiente dificultad en la alimentación, pérdida de peso y desnutrición, y susceptibilidad a infecciones y mala calidad de vida. El CBD tiene potencial para proteger contra el desarrollo de OM dadas sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y analgésicas, aunque existe una relativa falta de investigación en esta área. En un modelo de mucositis oral inducida por 5-fluorouracilo (5-FU) en ratones, la administración intraperitoneal de CBD se asoció con una resolución más rápida de las lesiones orales y las lesiones orales fueron menos graves en comparación con el control positivo (5-FU + trauma mecánico + placebo) (de Freitas Cuba et al., 2020). Los resultados indicaron que el CBD redujo la inflamación, el estrés oxidativo y la gravedad de las lesiones, lo que facilitó la reparación de tejidos [ 192 ]. Aunque no está específicamente asociado con la OM, la investigación en el campo de la odontología en un modelo de periodontitis en ratas puede ser relevante para la OM. Un estudio en ratas indicó que el tratamiento con CBD redujo la pérdida ósea alveolar, disminuyó el NF-kB y se asoció con una menor migración de neutrófilos y una menor producción de citocinas proinflamatorias interleucina-1β y TNF-α [ 193 ]. OM es definitivamente un área para investigar los efectos potenciales del CBD, particularmente porque hay poco en la línea farmacéutica para tratarlo con éxito. 6.8. Cuidados paliativos Donde los productos de cannabis, incluidos los que contienen THC, pueden ser de particular valor es al final de la vida, en cuidados paliativos. Un estudio israelí analizó datos de 2970 pacientes con cáncer tratados con cannabis medicinal entre 2015 y 2017. Los tipos de cáncer más frecuentes fueron los de mama, pulmón, páncreas y colorrectal (el 51,2 % de los participantes del estudio se encontraba en la etapa 4). La edad media fue de 59,5 +/- 16 años. Los principales síntomas por los que los participantes consumían cannabis eran problemas para dormir (78,4 %), dolor (77,7 %, intensidad media 8/10), náuseas (64,6 %) y falta de apetito (48,9 %). A los seis meses de seguimiento, el 24,9% de los pacientes había fallecido y el 18,8% había interrumpido el tratamiento. De los restantes, el 60,6% (n = 1211) respondió al cuestionario. De este grupo, el 95,9% reportó una mejora en su condición médica, el 3,7% reportó ningún cambio y el 0,3% reportó un deterioro. Los síntomas que más mejoraron fueron: náuseas y vómitos (91,0%), trastornos del sueño (87,5%), inquietud (87,5%), ansiedad y depresión (84,2%), prurito (82,1%) y dolores de cabeza (81,4%). Además, el 35,1% informó una disminución en su consumo regular de medicamentos, principalmente en las siguientes categorías de medicamentos: otros analgésicos y antipiréticos, hipnóticos y sedantes, corticoides y opioides. Se informó al menos un efecto secundario a los 6 meses de seguimiento por el 30,1 % de los pacientes (n = 362), siendo los más comunes: mareos (n = 96, 8 %), sequedad de boca (n = 88, 7,3 %), somnolencia (n = 40, 3,3%) y efectos psicoactivos (n = 34, 2,8%). Los autores concluyeron que el cannabis utilizado para cuidados paliativos en pacientes era una opción bien tolerada, efectiva y segura para ayudar a controlar los síntomas relacionados con el cáncer. 0%), trastornos del sueño (87,5%), inquietud (87,5%), ansiedad y depresión (84,2%), prurito (82,1%) y cefalea (81,4%). Además, el 35,1% informó una disminución en su consumo regular de medicamentos, principalmente en las siguientes categorías de medicamentos: otros analgésicos y antipiréticos, hipnóticos y sedantes, corticoides y opioides. Se informó al menos un efecto secundario a los 6 meses de seguimiento por el 30,1 % de los pacientes (n = 362), siendo los más comunes: mareos (n = 96, 8 %), sequedad de boca (n = 88, 7,3 %), somnolencia (n = 40, 3,3%) y efectos psicoactivos (n = 34, 2,8%). Los autores concluyeron que el cannabis utilizado para cuidados paliativos en pacientes era una opción bien tolerada, efectiva y segura para ayudar a controlar los síntomas relacionados con el cáncer. 0%), trastornos del sueño (87,5%), inquietud (87,5%), ansiedad y depresión (84,2%), prurito (82,1%) y cefalea (81,4%). Además, el 35,1% informó una disminución en su consumo regular de medicamentos, principalmente en las siguientes categorías de medicamentos: otros analgésicos y antipiréticos, hipnóticos y sedantes, corticoides y opioides. Se informó al menos un efecto secundario a los 6 meses de seguimiento por el 30,1 % de los pacientes (n = 362), siendo los más comunes: mareos (n = 96, 8 %), sequedad de boca (n = 88, 7,3 %), somnolencia (n = 40, 3,3%) y efectos psicoactivos (n = 34, 2,8%). Los autores concluyeron que el cannabis utilizado para cuidados paliativos en pacientes era una opción bien tolerada, efectiva y segura para ayudar a controlar los síntomas relacionados con el cáncer. Además, el 35,1% informó una disminución en su consumo regular de medicamentos, principalmente en las siguientes categorías de medicamentos: otros analgésicos y antipiréticos, hipnóticos y sedantes, corticoides y opioides. Se informó al menos un efecto secundario a los 6 meses de seguimiento por el 30,1 % de los pacientes (n = 362), siendo los más comunes: mareos (n = 96, 8 %), sequedad de boca (n = 88, 7,3 %), somnolencia (n = 40, 3,3%) y efectos psicoactivos (n = 34, 2,8%). Los autores concluyeron que el cannabis utilizado para cuidados paliativos en pacientes era una opción bien tolerada, efectiva y segura para ayudar a controlar los síntomas relacionados con el cáncer. Además, el 35,1% informó una disminución en su consumo regular de medicamentos, principalmente en las siguientes categorías de medicamentos: otros analgésicos y antipiréticos, hipnóticos y sedantes, corticoides y opioides. Se informó al menos un efecto secundario a los 6 meses de seguimiento por el 30,1 % de los pacientes (n = 362), siendo los más comunes: mareos (n = 96, 8 %), sequedad de boca (n = 88, 7,3 %), somnolencia (n = 40, 3,3%) y efectos psicoactivos (n = 34, 2,8%). Los autores concluyeron que el cannabis utilizado para cuidados paliativos en pacientes era una opción bien tolerada, efectiva y segura para ayudar a controlar los síntomas relacionados con el cáncer. Se informó al menos un efecto secundario a los 6 meses de seguimiento por el 30,1 % de los pacientes (n = 362), siendo los más comunes: mareos (n = 96, 8 %), sequedad de boca (n = 88, 7,3 %), somnolencia (n = 40, 3,3%) y efectos psicoactivos (n = 34, 2,8%). Los autores concluyeron que el cannabis utilizado para cuidados paliativos en pacientes era una opción bien tolerada, efectiva y segura para ayudar a controlar los síntomas relacionados con el cáncer. Se informó al menos un efecto secundario a los 6 meses de seguimiento por el 30,1 % de los pacientes (n = 362), siendo los más comunes: mareos (n = 96, 8 %), sequedad de boca (n = 88, 7,3 %), somnolencia (n = 40, 3,3%) y efectos psicoactivos (n = 34, 2,8%). Los autores concluyeron que el cannabis utilizado para cuidados paliativos en pacientes era una opción bien tolerada, efectiva y segura para ayudar a controlar los síntomas relacionados con el cáncer. 7. Combinación de CBD con el tratamiento ortodoxo del cáncer Cada vez hay más pruebas de que el CBD puede actuar en sinergia con varios agentes quimioterapéuticos para aumentar su eficacia. Por ejemplo, se ha descubierto que el CBD sensibiliza las células cancerosas al cisplatino y aumenta significativamente la apoptosis mediada por cisplatino, lo que sugiere un papel adyuvante potencial. Ferro y compañeros confirmó que la señalización de GPR-55 promueve la proliferación de células de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) y el crecimiento de tumores, y que la inhibición de GPR-55 redujo la progresión del cáncer y mejoró significativamente la supervivencia en un modelo de ratones PDAC transgénicos. Descubrieron que el CBD mejoró los efectos de la gemcitabina: los ratones tratados con una combinación de CBD y gemcitabina sobrevivieron casi tres veces más que los ratones tratados solo con gemcitabina (Ferro et al., 2018). La combinación también se opuso a los mecanismos implicados en el desarrollo de la resistencia a la gemcitabina, tanto in vitro como in vivo. Esto da alguna esperanza para una forma de cáncer con una tasa de supervivencia muy baja. Otros estudios han encontrado que la combinación de CBD y THC puede funcionar sinérgicamente con agentes quimioterapéuticos. Una combinación de CBD y THC redujo la migración de células de mieloma múltiple (MM) al regular a la baja las expresiones del receptor de quimiocinas CXCR4 y la glicoproteína de membrana plasmática CD147, y la combinación de CBD-THC junto con el inhibidor de inmunoproteasoma carfilzomib actuó sinérgicamente para aumentar la capacidad de células de MM. muerte e inhibir la migración celular. Se descubrió que el CBD solo y en combinación con el inhibidor del proteasoma bortezomib inhibe fuertemente el crecimiento, detiene la progresión del ciclo celular e induce la muerte de las células de mieloma múltiple mediante la regulación de las vías ERK, AKT y NF-κB con efectos importantes en las células TRPV2+ (Morelli et al. al., 2014). TRPV2, un miembro de la familia de canales de cationes de potencial receptor transitorio (TRP), participa en la regulación del crecimiento tumoral, la progresión, la invasión y la angiogénesis (Morelli et al., 2014). Los estudios en líneas celulares de glioma han demostrado que el CBD desencadenó la entrada de Ca2+ dependiente de TRPV2, lo que aumentó la absorción de los fármacos quimioterapéuticos temozolomida, carmustina y doxorrubicina, y se sinergizó con los fármacos para inducir la apoptosis de las células de glioma (es decir, el efecto proapoptótico fue mayor que las drogas solas) sin tal efecto en astrocitos humanos normales. En un estudio de línea celular de leucemia cuando el CBD se combinó con THC u otro fitocannabinoide cannabigerol (CBG), el efecto citotóxico (medido por el IC 50 ) en las células de leucemia linfocítica aguda (CEM) fue más fuerte que cuando cada uno se usó por separado. Además, el CBD y el THC se combinaron sinérgicamente con fármacos antileucémicos comunes, lo que sensibilizó a las células leucémicas a los efectos citotóxicos de los fármacos y permitió que las dosis de estos fármacos se redujeran sustancialmente sin dejar de ser eficaces. Este estudio también encontró que el momento de la administración era importante: el uso de cannabinoides después de la quimioterapia resultó en una mayor inducción de apoptosis, mientras que si se usaban antes de la quimioterapia, hubo menos inducción de apoptosis. Aunque no se discute en este documento, hay mucha investigación que sugiere que el THC tiene muchas actividades contra el cáncer y puede mejorar los medicamentos quimioterapéuticos. Sin embargo, una dificultad asociada con altas dosis de THC son los efectos intoxicantes indeseables. Se ha descubierto que el THC mejora los efectos de la temozolomida en xenoinjertos de glioma de ratones, incluso en tumores resistentes a la temozolomida (la combinación mejoró la autofagia), y sin efectos secundarios tóxicos. Este estudio también encontró que las dosis submáximas de THC combinadas con CBD redujeron en gran medida la viabilidad de las líneas celulares de glioma humano y los cultivos primarios de células de glioma humano, y redujeron el crecimiento de los xenoinjertos subcutáneos derivados de células U87MG en mayor medida que cualquiera de los dos por separado. Además, descubrieron que la combinación de dosis submáximas de CBD y THC reducía el crecimiento tumoral en un grado similar al de una dosis efectiva de THC, lo que sugiere que la capacidad del CBD para mejorar la acción antitumoral del THC podría permitir la reducción de la cantidad de THC y, por lo tanto, reducir los efectos indeseables. efectos psicoactivos asociados con el THC. 7.1. Posibles efectos neuroprotectores Dadas las acciones neuroprotectoras del CBD, se puede suponer que puede ser útil para proteger el tejido neural normal del daño por radiación y quimioterapia. El tratamiento de tumores cerebrales, incluido el glioblastoma, utiliza radioterapia de haz externo sola o en combinación con quimioterapia (p. ej., temozolomida); sin embargo, este tratamiento puede causar daño grave a los tejidos cerebrales normales (especialmente las neuronas adultas y las células endoteliales). Un estudio encontró que el CBD mejoró los efectos de la radiación ϒ, abriendo la posibilidad de que se puedan usar dosis más bajas de radiación en combinación con CBD y THC. Como se mencionó anteriormente, un estudio en ratones encontró que el CBD protege contra la neurotoxicidad inducida por paclitaxel y, en un experimento separado, descubrió que el CBD no redujo la inhibición inducida por paclitaxel de la viabilidad de las células de cáncer de mama. La revisión de Boullon y sus colegas sugiere el potencial de los cannabinoides para abordar el deterioro cognitivo inducido por la quimioterapia, dada la evidencia de los cannabinoides para la modulación de la neuroinflamación y el estrés oxidativo en diferentes patologías con un fenotipo cognitivo similar al CICI. 7.2. Posibles efectos protectores de órganos Otros estudios en animales sugieren efectos protectores del CBD en varios órganos contra la toxicidad quimioterapéutica, incluido un efecto cardioprotector del CBD contra la lesión cardíaca inducida por doxorrubicina y efectos nefroprotectores contra el cisplatino. El CBD redujo la nefropatía inducida por cisplatino al disminuir el estrés oxidativo/nitrosativo, la inflamación y la muerte celular en un modelo de ratones con nefropatía inducida por cisplatino, mejorando la función renal. 7.3. Precauciones Sin embargo, algunos estudios sugieren precaución en relación con el cannabis y la inmunoterapia. Un estudio retrospectivo en pacientes con cáncer (cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio 4, carcinoma de células renales de células claras y melanoma avanzado) tratados con inmunoterapia con nivolumab encontró que aquellos que usaban cannabis tenían una tasa de respuesta (RR) más baja en comparación con aquellos que no usaban cannabis: RR del 37,5 % y del 15,9 % en el grupo de nivolumab solo y en el grupo de nivolumab con cannabis, respectivamente ( p = 0,016, razón de probabilidad = 3,13, intervalo de confianza del 95 %: 1,24–8,1), aunque no hubo diferencias significativas en la supervivencia global y la progresión. supervivencia libre. Los porcentajes de THC y CBD no afectaron el RR en ningún grupo. El potencial de interacciones fármaco-CBD también es importante en términos más generales. Según la Organización Mundial de la Salud, existe la posibilidad de que el CBD se asocie con interacciones farmacológicas a través de la inhibición de algunas enzimas del citocromo P450, pero aún no está claro si estos efectos ocurren en concentraciones fisiológicas. Las interacciones entre el fármaco y el CBD pueden ser de naturaleza farmacocinética o farmacodinámica. Se necesita más investigación en el área de los medicamentos de inmunoterapia y las posibles interacciones con el CBD, en particular porque a menudo se prefiere el CBD debido a su falta de efectos potencialmente intoxicantes. 8. Barreras potenciales para el uso en oncología Muy a menudo, las barreras para la incorporación de terapias fuera de la medicina ortodoxa son simplemente la falta de conocimiento de los médicos. En opinión del autor, no es diferente con el cannabis medicinal y el CBD y, por supuesto, existe el estigma adicional asociado al cannabis que todavía influye en muchos. Una encuesta de 103 profesionales de la salud (HCP) de oncología que incluía enfermeras de oncología, radioterapeutas y farmacéuticos, encontró que el 69 % había hablado con un paciente sobre el cannabis en el mes anterior, y el 84 % sintió que carecía de suficiente conocimiento sobre el cannabis para hacer alguna recomendación. Las barreras comúnmente reportadas citadas incluyeron monitorear el uso de cannabis del paciente (54%), prescribir una dosis precisa (61%) o cepa (53%) y tener investigación insuficiente (50%). Sin embargo, más del 50% de los HCP encuestados indicaron interés en recibir más información o capacitación sobre el uso de cannabis en oncología [ 205 ]. En la encuesta del Fred Hutchinson Cancer Center mencionada anteriormente, casi todos los pacientes de cáncer encuestados prefirieron obtener información de su equipo de atención del cáncer (74 %), pero menos del 15 % en realidad recibió información sobre el cannabis del médico oncólogo o la enfermera, y la mayoría recibir información de amigos/familiares, periódicos, sitios web, otros pacientes con cáncer y otras fuentes (y más de un tercio informó no recibir ninguna información) [ 1 ]. La encuesta en línea de pacientes con cáncer de mama en los EE. UU. mencionada anteriormente encontró que la mayoría de los pacientes (61 %) no hablaron sobre el consumo de cannabis con su médico. Esta encuesta también reveló que Internet y la familia/amigos eran las fuentes de información más comunes sobre el cannabis. Otras barreras para su uso en oncología incluyen el hecho de que los productos de cannabis simplemente no están fácilmente disponibles en el sistema médico ortodoxo, la falta de estandarización del CBD y los productos de cannabis, la calidad variable de los productos y, en los EE. UU., el hecho de que el cannabis sigue siendo un Medicamento de la lista 1. También es probable que haya escasez de farmacéuticos con conocimientos en la dispensación de medicamentos cannabinoides en muchos países. No obstante, para servir mejor a los pacientes (ya que ese es el papel del médico en última instancia), le corresponde al médico al menos estar mejor informado sobre el cannabis medicinal, para que pueda hablar de manera informativa con los pacientes. 9. Conclusiones El CBD es un componente clave de la planta de cannabis y no tiene el efecto potencialmente intoxicante asociado con el THC. Los productos de CBD no son 'una sola cosa': hay muchos productos de CBD diferentes, y varían no solo en términos de la vía de entrega, sino también en términos de la cantidad de CBD, la presencia de otros fitocannabinoides, terpenos, flavonoides y otros fitocannabinoides. nutrientes (que es probable que se sumen al efecto terapéutico general). Es probable que los productos de plantas enteras funcionen de manera diferente a los aislados de CBD. Existe evidencia preclínica de que el CBD puede abordar varias de las vías que sustentan el cáncer, y existe evidencia preclínica y algo de evidencia clínica de que el CBD puede ser eficaz en el tratamiento de varios de los síntomas y signos asociados con la enfermedad y su tratamiento ortodoxo. Los pacientes con cáncer están usando productos de cannabis. Es responsabilidad de los profesionales de la salud, incluidos los oncólogos, estar informados de la creciente base de evidencia asociada con el cannabis y el CBD, y mantener la mente abierta, ya que esta planta medicinal bien puede tener un papel importante que desempeñar en la atención integradora y el viaje de el paciente de cáncer. 10. Declaraciones El profesor O'Brien trabaja como director científico de Releaf Group Ltd., St Kilda, Australia, ha realizado consultorías para varias empresas de cannabis en el pasado y posee acciones en empresas de cannabis. También es la fundadora del Colegio Internacional de Medicina Cannabinoide (iccm.co), Londres, Reino Unido, un portal de educación en línea para profesionales de la salud centrado en la base de evidencia del cannabis medicinal.